O problemu botulinumske terapije spastične pareze nakon moždanog udara

Andrei Korolev, neurolog, govori nam o botulinskoj terapiji spastične pareze nakon moždanog udara..  

Spastična pareza

Spastična pareza koja se razvila nakon moždanog udara, u pravilu, traje tijekom cijelog života pacijenta. Istovremeno se razvijaju sekundarne promjene u mišićima, tetivama i zglobovima. U tom smislu, relevantan je razvoj pristupa liječenju spastičnosti mišića, uključujući primjenu injekcija botulinum toksina..

Andrey Anatolyevich Korolev, neurolog, kandidat medicinskih znanosti, član Udruge neurologa iz Sankt Peterburga, Međuregionalna javna organizacija botulinum terapeuta

Spastički mišićni hiperton karakterizira pojava povećanja otpora pri prvim brzim pasivnim pokretima, a zatim iznenadnog smanjenja - fenomen "sklopivog noža" prema Sherringtonu. Trenutno, spastičnost se shvaća kao motoričko oštećenje, koje je dio sindroma lezije gornjih motoričkih neurona, koje karakterizira povećanje mišićnog tonusa ovisno o brzini i popraćeno povećanjem refleksa tetiva kao rezultat hiper-ekscitabilnosti receptora rastezanja.

Jednom razvijena, spastična pareza, u pravilu, traje tijekom cijelog života pacijenta. Štoviše, ako spastičnost traje dugo, razvijaju se sekundarne promjene u mišićima, tetivama i zglobovima (fibroza, atrofija, kontraktura). Liječenje spastične pareze je gotovo nemoguć zadatak. U tom je smislu tako važan razvoj pristupa liječenju spastičnosti mišića koji se temelji na proučavanju mehanizama njegovog razvoja..

Za korekciju hipertonije mišića često se koriste različite metode fizioterapije, fizikalne terapije, refleksologije, kao i farmakološkog liječenja u obliku imenovanja relaksanata mišića..

Pripravci botulinum neurotoksina tipa A, kao djelotvorna metoda za liječenje statike nakon moždanog udara.

Posljednjih godina u liječenju spastičnosti nakon moždanog udara korišteni su preparati botulinum neurotoxina tipa A. Ovaj način liječenja predložen je za praktikante relativno nedavno, unatoč činjenici da se prvi znanstveni izvještaj o uporabi blokade botulinum toksina pojavio u tisku više od 20 godina.

U usporedbi s postojećim metodama liječenja mišićnog hipertonusa, lokalna primjena botulinum toksina ima brojne nedvojbene prednosti. Prvo, liječenje se dobro podnosi i nije povezano s rizikom od ozbiljnih komplikacija. Drugo, moguće je odabrati jedan ili nekoliko mišića za ubrizgavanje i odabrati dozu lijeka koja osigurava željeni stupanj relaksacije..

Mehanizam djelovanja botulinum toksina

Poznato je da je botulizam ozbiljna zarazna bolest koja se očituje paralizom perifernog mišića i autonomnim poremećajima zbog kršenja periferne kolinergičke medijacije uzrokovane botulinum neurotoksinom. Trenutno je poznato 8 seroloških podtipova botulinum toksina: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Botulizam kod ljudi može biti uzrokovan serotipom A, B, E, F, G, ali tip A je najsnažniji..

I u svom prirodnom obliku iu obliku lijekova, botulinum toksin je mješavina različitih proteina. Njihovi glavni sastojci su neurotoksini i netoksični proteini. Neurotoksin se sastoji od dva polipeptidna lanca (lagani - s masom od 50 kDa i teškog - s masom 100 kDa), koji su povezani s jednom disulfidnom skupinom i jednim atomom cinka. Takva struktura molekule neurotoksina uzrokuje labilnost njegove konformacije i nestabilnosti na djelovanje mehaničkih, fizičkih i kemijskih čimbenika koji dovode do gubitka biološke aktivnosti. U svom obliku doziranja, neurotoksinski lanci su okruženi i stabilizirani velikim peptidnim molekulama hemaglutinina i netoksičnim ne-hemaglutininskim proteinima. Velika molekularna težina netoksičnog dijela kompleksa (730 kDa) ometa i cijepanje neurotoksina i njegovu brzu difuziju u okolna tkiva, čime se osigurava mjesto učinka. Međutim, prisutnost molekula proteina je faktor koji doprinosi stvaranju neutralizirajućih antitijela za cijeli kompleks neurotoksina i hemaglutinina, što može biti uzrok sekundarne neosjetljivosti pacijenata na ponovljene injekcije lijeka..

Dešifriran je aminokiselinski sastav neurotoksina tipa A, u laganom lancu je sadržano 448 aminokiselina, u teškom lancu 848. Ostali serotipovi botulinum toksina razlikuju se po broju i slijedu aminokiselina, uglavnom u lakom lancu..

Glavni mehanizam djelovanja svih vrsta botulinum toksina je presinaptička blokada otpuštanja acetilkolina iz živčanog terminala periferne kolinergičke sinapse..

Prijenos živčanog impulsa u kolinergičku sinapsu odvija se u nekoliko faza. U presinaptičkom živčanom terminalu, acetilkolin se kontinuirano sintetizira i akumulira u obliku vezikula koje se transportiraju na presinaptičku membranu tako da molekula medijatora može doseći sinaptički rascjep i komunicirati sa specifičnim kolinergičnim receptorima postsinaptičke membrane. Na ovom mjestu postsinaptičke membrane dolazi do membranskog potencijala i dolazi do kontrakcije mišićnih vlakana. Međutim, proces prijenosa acetilkolinskih vezikula na presinaptičku membranu ne događa se spontano, već je aktivan korištenjem kompleksa specifičnih transportnih proteina, od kojih su glavni SNAP-25, sintaksin i sinaptobrevin.
To su transportni proteini koji su meta botulinum neurotoksina. Kada botulinum toksin uđe u mišić ili drugi ciljni organ (s protokom krvi tijekom botulizma ili u terapeutske svrhe kada se ubrizgava), molekule kompleksa toksina dopiru do završetaka živaca aksona, pridaju im se, a zatim se dio neurotoksina umetne u citosol živčanog terminala, gdje se razgrađuje u kratki i kratki dugi lanac. Kratki lanac (koji je cink-ovisna proteaza) razdvaja transportni protein nepovratno i specifično, čime je nemoguće da acetilholin uđe u sinaptički rascjep i kontrakciju mišića.

Učinci injekcije botulinum toksina i metode njihovog produljenja

Kod intramuskularne primjene botulinum toksina, javljaju se dva učinka: izravna inhibicija alfa-motoneurona na razini neuromuskularne sinapse i inhibicija gama-motoneuronske kolinergičke sinapse na intrafuzijskim vlaknima. Smanjenje gama aktivnosti dovodi do opuštanja intrafuzijskih vlakana mišićnog vretena i smanjuje aktivnost la-aferenta. To dovodi do smanjenja aktivnosti oba mišićna receptora istezanja i eferentne aktivnosti alfa i gama motoneurona. Klinički se to očituje u izraženom opuštanju ubrizganih mišića i značajnom smanjenju boli u njima..

Kada se primjenjuje lokalno u terapijskim dozama, botulinum toksin ne prodire u krvno-moždanu barijeru i ne uzrokuje značajne sistemske učinke. Proces presinaptičkog cijepanja transportnih proteina botulinum toksinom je nepovratan i traje u prosjeku 30-60 minuta, tako da je specifični botulinum antitoxin učinkovit tek pola sata nakon primitka toksina od strane ciljnih organa. Unatoč činjenici da se stanični učinci razvijaju vrlo brzo i nepovratno, klinički relaksirajući učinak lijeka nakon ubrizgavanja počinje se manifestirati nakon nekoliko dana. Međutim, postoje opažanja kako neposrednog početka djelovanja, tako i odgođenog 3-4 tjedna..

1-2 mjeseca nakon ubrizgavanja započinje proces rasta novih živčanih terminala iz aksona, gdje je prijenos acetilkolina prethodno blokiran, formiranjem novih funkcionalno aktivnih neuromuskularnih sinapsi (klijanje), što u konačnici dovodi do obnavljanja mišićnih kontrakcija nakon 3-6 mjeseci nakon injekcije, ali ponekad trajanje učinka traje do 1 godine ili više.

Histološke studije su pokazale da se čak i nakon 30 ponavljanih injekcija u isti mišić ne događa nepovratna deinnervacija i atrofija..

Iznimno je važno razviti načine za poboljšanje i produljenje učinka injekcije, jer česte ponavljane injekcije mogu dovesti do stvaranja antitijela, a također značajno povećati troškove liječenja. Otkriveno je da se trajniji i potpuniji učinci toksina pojavljuju s maksimalnom mišićnom kontrakcijom, s dovoljnom unutarstaničnom koncentracijom kalcijevih iona (možda kalija), kada su izloženi niskim temperaturama. Stoga, tijekom pripreme za terapeutsku injekciju tijekom 2 tjedna, pacijentu se savjetuje da uzme dodatke kalcija i kalija s vitaminom D, neposredno prije ubrizgavanja i odmah nakon toga - da ohladi područje ubrizgavanja, kao i da intenzivno napne injekcijske mišiće 15-30 minuta nakon zahvata..

Veličina polja za deinnervaciju uzrokovana injekcijom toksina ovisi o dozi toksina i volumenu injektirane otopine. Najbolji rezultati postižu se ravnomjernom raspodjelom lijeka u nekoliko točaka duž jednog mišića. Osim toga, dolazi do potpunije blokade živčanih završetaka ubrizgavanjem toksina blizu krajnjih motornih ploča perifernog živca..

Trenutno se nakupilo dokaza koji ukazuju da su učinci botulinum toksina mnogo složeniji i širi od privremenog lokalnog bloka provodljivosti na terminalima alfa-motoneurona. Očigledno, postoji blokada intrafuzijskih i extrafuzijskih vlakana, što može objasniti širi raspon djelovanja toksina na terminal osjetljivih vlakana različitih modaliteta. To posebno može objasniti brzi analgetski učinak injekcije botulinum toksina. Zbog deafferentacijskog mehanizma receptora mišićnog vretena i drugih tipova osjetljivih sustava, botulinum toksin može imati neizravne učinke na nadređene dijelove središnjeg živčanog sustava. Proučavanjem motoričkog potencijala otkriveno je smanjenje latentnih perioda njegovih komponenti, smanjenje aktivacije parijetalne korteksa i kaudalnog dodatnog motornog područja tijekom pozitronske emisijske tomografije, promjena recipročne inhibicije na razini kralježnične moždine u bolesnika s spastičnom parezom nakon moždanog udara..

Način primjene pripravaka botulinum toksina

Treba izbjegavati primjenu više od 300-400 IU u jednoj injekciji. Do danas nisu utvrđene ozbiljne nuspojave preparata botulinum toksina kada se koristi u preporučenim dozama. Može doći do prekomjerne slabosti mišića, ali s vremenom se vraća snaga mišića. Može također postojati sekundarna rezistencija na lijekove, za prevenciju za koju se preporuča uzeti interval od najmanje 12 tjedana između injekcija. Također nije bilo interakcijskog učinka botulinum toksina i središnjeg djelovanja oralnog mišićnog relaksanta..

Do danas, široko rasprostranjena uporaba botulinum terapije za spastičnost nakon moždanog udara uvelike je ograničena na visoku cijenu lijeka. Međutim, studija provedena u Njemačkoj za proučavanje učinkovitosti triju mogućnosti liječenja spastičnosti nakon moždanog udara: fizioterapija, botulinumska terapija + fizioterapija, baklofen + fizioterapija - pokazala je da je smanjenje spastičnosti kombinacijom botulinum toksina i fizioterapije tri puta značajnije nego kod uporabe baklofena i fizioterapije, te deset puta više nego kada se koristi jedna fizioterapija. Procjena troškova / djelotvornosti liječenja spastičnosti nakon moždanog udara bila je manja kada je korišten botulinum toksin i fizioterapija od drugih metoda liječenja.

Za razumniji recept za lijek, O'Brien S. (Muscle and Nerve, 1997) preporučuje pridržavanje sljedećeg algoritma za propisivanje preparata botulinum toksina za spastičnost nakon moždanog udara (slika ispod).

 

U ovom algoritmu S. O'Brien ne preporučuje botulinum po fiksnim kontraktura zglobova. U situaciji fiksne kontrakture uzrokovane skraćivanje tetiva, ili degenerativnih promjena u zglobu, uvođenje botulinum toksin uzrokuje opuštanje Spasticom mišića, ali količina pokreta u zglobu se ne povećava i motorne funkcije ostaju isti. Međutim, u skladu s ED Belousovoj (Journal of Neurology, 2001), zbog prisutnosti funkcionalno nepovoljnog kontrakcije (četke, equinovarus deformacije nogu) ne pruža operabilnost udova, ozbiljnu bol, sindrom primjenu botulinum toksina u mišićima spastična razumno.

Pri dozi od analitičkog trenutku botulinum toksina tipa A preparata, kao i njegove točke uvođenja u ciljnu mišića kod različitih manifestacija nakon inzulta grčeva određene na preporukama Brin M. F. i spastičnost Study Group (Tablica, niže).

Prema tim preporukama, minimalna doza neurotoksina primjenjuje se s blagim stupnjem spastičnosti, maksimalnom dozom - s izraženim stupnjem spastičnosti i velikom veličinom mišića. Ukupna doza lijeka ne smije prelaziti 400 U.

Kod svih bolesnika s poremećajem spastičnih pokreta nakon moždanog udara, zbog povećanog fleksorskog zgloba zgloba i prstiju, preporučuje se uvođenje botulinum toksina u sljedeće mišiće: radijalni fleksor zgloba za 20-40 U, ​​ulnarski fleksor za 20-20 U, površinski fleksor prstiju za 20-40 40 U, ​​fleksor s dubokim prstima za 30-60 U. Ukupna doza lijeka je 75-150 U. Injekcije svih ovih mišića (u 1-2 točke) provode se injekcijskom iglom u smjeru poprečnom prema podlaktici s postupnim uvođenjem lijeka u svaki mišić. U preostalim ciljnim mišićima gornjeg ekstremiteta, uvođenje botulinum toksina ovisi o kliničkom obrascu..

U donjih ekstremiteta, zbog povećanog tonusa mišića u stražnjem dijelu potkoljenice grupe mišića, što se ispostavilo, neke od stražnjeg skupine mišiće nogu (gastrocnemius ili Široki listoliki) igra vodeću ulogu u grčevima. Ako visoki ton u stopalu (dorsofleksija stopala) određuje se na nesavijen koljena, ali značajno oslabiti kada se saviju, to ukazuje na vodeću ulogu trbušasti mišić lista u grčevima, jer je fleksija koljena opušta trbušasti mišić lista koji su uključeni u fleksiji koljena, i u plantarnoj fleksiji gležnja. U tim slučajevima, 100-150 IU botulinum toksina ubrizgava u četiri točke trbušasti mišić lista (25-35 jedinica po svakoj točki). U onim slučajevima kada spastičnost jednako zove kao gastrocnemius i Široki listoliki, dodatno, u dozi od 50-100 IU na dva boda (25-50 kom), lijek se daje u Široki listoliki mišića. Izbor preostalih mišića ciljanih nogu također ovisi o kliničkom uzorku [34].

Maksimalni učinak nakon botulinumske terapije uočen je u prosjeku 2-3 tjedna nakon injekcije. Ponovljeno povećanje spastičnosti mišića javlja se, u pravilu, 4-6 mjeseci nakon uvođenja botulinum toksina, što zahtijeva ponavljanje postupka.

U zaključku, treba napomenuti da je u svim slučajevima nakon botulinum trebaju aktivno fizioterapiju i fizičku rehabilitaciju. Botulinum nije zamjena za fizikalnu terapiju i vježbe, terapije, što je okvir programa rehabilitacije u bolesnika nakon moždanog udara, te je sastavni dio sveobuhvatnog tretmana rehabilitacije s ciljem poboljšanja motoričke funkcije.

Značajan broj pitanja vezanih uz upotrebu botulinum toksina za spastičnost zahtijevaju daljnja istraživanja. Prvo, je li sigurno i djelotvorno koristiti velike doze botulinum toksina, koji je često potreban za tešku spastičnost u mnogim mišićima bolesnika nakon moždanog udara? Drugo, u kojim terminima od trenutka moždanog udara treba provesti botulinumsku terapiju? Treće, koje su optimalne doze i točke primjene lijeka različitim mišićima? Četvrto, kakva je kombinacija medicinske rehabilitacije i botulinum terapije optimalna u različitim razdobljima bolesti?

Dakle, problem rehabilitacijskog liječenja spastičnog mišićnog hipertonusa nakon moždanog udara korištenjem botulinum toksina dugi niz godina zauzima jedno od važnih mjesta u praktičnoj neurologiji i neurorehabilitaciji i zahtijeva daljnje proučavanje..

Na materijalima lvrach.ru