Injekcije botulinum toksina postale su metoda izbora u brojnim teškim, otpornim na tradicionalne terapije. Usklađenost s pravilima primjene botulinum toksina razvijenog na temelju kliničkog iskustva omogućuje dugotrajno očuvanje osjetljivosti bolesnika na lijekove koji ga sadrže..
Botulinum toksin tipa A (BT-A), protein koji se sastoji od teških (100 kD) i lakih (50 kD) lanaca povezanih s disulfidnim mostom, najsnažniji je toksin od 7 antigenski različitih neurotoksina sintetiziranih anaerobnom bakterijom Cl. botulinum. Visoka tropičnost BT-A do kolinergičkih živčanih završetaka i njegova sposobnost blokiranja egzocitoze acetilkolina (ACH) u sinaptičkom rascjepu neuromuskularne sinapse zbog uništenja kompleksa SNAP-25 proteina omogućuje stanje intramuskularne primjene toksina. Klinički učinak BT-A očituje se u obliku opuštanja mišića i mogućnosti korekcije tonusa mišića i poremećaja kretanja. Međutim, terapijski učinak BT-A je reverzibilan. Prijenos ACCh se obnavlja proklizavanjem živčanih završetaka i stvaranjem novih sinaptičkih kontakata, koji se obično javljaju unutar 3-4 mjeseca i ponovno osiguravaju inervaciju paraliziranog mišića. Stoga se injekcije BT-A trebaju ponoviti..
Mogućnost korištenja terapeutskog potencijala botulinum toksina prvi je put izrazio Kerner J. početkom XIX stoljeća. Kerner je proročansku prognozu ostvario 1981. godine, kada je oftalmolog Scott A. objavio prvo izvješće o liječenju strabizma pomoću BT-A. Scott A. je utro put kliničkim istraživanjima BT-A u mnogim medicinskim specijalitetima - oftalmologiji, neurologiji, otorinolaringologiji, pedijatriji, gastroenterologiji, urologiji, kozmetologiji, itd. Tijekom proteklog četvrt stoljeća postojala je stabilna tendencija prema širenju i službenih i potencijalnih indikacija za BT terapiju -A.
Obrazloženje za liječenje botulinum neurotoksinom
BT-A djeluje i na izvanfuzna mišićna vlakna i na intrafuzijska vlakna mišićnog vretena, čime se smanjuje aktivnost alfa i gama motoneurona. To je omogućilo uporabu toksina u uvjetima s povećanom mišićnom aktivnošću, kao što je distonija i spastičnost. BT-A također blokira oslobađanje odašiljača na završetcima pred- i postganglionskih kolinergičkih živaca autonomnog živčanog sustava, koji je probudio interes za njegovu uporabu za povećanu aktivnost glatkih mišića (na primjer, akalazija) ili patološku aktivnost žlijezda (na primjer, hiperhidroza). Nedavne studije ukazuju na sposobnost BT-A da inhibira oslobađanje glutamata povezanog s kalcitoninskim genom, kao i upalni medijator supstance P, što omogućuje primjenu BT-A razumnije u liječenju bolnih sindroma. Brojna su istraživanja pokazala prisutnost UBT-A u središnjem mehanizmu djelovanja, iako se još uvijek ne smatra klinički značajnim..
Sigurnost liječenja BT-A
Zbog činjenice da se BT-A sve češće koristi s velikim brojem dopuštenih i neodobrenih očitanja, važno je imati maksimalno znanje o njegovoj sigurnosti i prenosivosti. Prepoznato je da tretman BT-A ima vrlo dobar profil sigurnosti i tolerancije. Ovu tvrdnju podupiru dugogodišnja klinička iskustva s primjenom toksina za brojne terapijske indikacije, uključujući distoniju, spastičnost, poremećaje glatkih mišića, bolesti žlijezda i bolne sindrome. Sigurnost BT-A prošla je temeljitu kliničku procjenu u brojnim randomiziranim, placebom kontroliranim i otvorenim ispitivanjima sa širokim rasponom terapijskih indikacija..
Liječenje s BT-A može biti popraćeno pojavom malog broja nuspojava uglavnom zbog lokalne difuzije toksina u susjedna područja: na primjer, disfagija nakon ubrizgavanja BT-A u vratne mišiće u liječenju tortikolisa ili ptoze gornjeg očnog kapka i diplopije u slučajevima BSP tretmana. ili HS. Ograničavanje difuzije neurotoksina s mjesta injiciranja povezano je s dozom lijeka, volumenom injekcijske otopine i tehnikom ubrizgavanja. Kako je stupanj kemodernacije ciljnih tkiva proizvedenih toksinom ovisan o dozi, tako se smatra da su nuspojave BT-A ovisne o dozi. Međutim, postoje suprotna stajališta. Dakle, Lees A.J. i sur. nisu pronašli korelaciju između doze toksina i učestalosti disfagije u liječenju cervikalne distonije (CD).
Osim lokalnih nuspojava, postoji mogućnost sistemske raspodjele toksina koji može uzrokovati oštećenja distalnih kolinergičkih živčanih završetaka, što potvrđuju i rezultati elektromiografske studije (EMG). Lokalni mehanizam djelovanja BT-A smanjuje rizik od sistemskih učinaka koji mogu biti imunološkog karaktera - na primjer, rijetki slučajevi simptoma sličnih gripi, neuropatija brahijalnog pleksusa. Opisani su i izolirani slučajevi generalizirane slabosti (sindrom nalik botulizmu), čiji patogeneza ostaje nejasna. Pretpostavlja se da je stupanj vezanja toksina na receptore novorođenih završetaka živaca oslabljen, a učinak BT-A nakon ponovljenih injekcija može se manifestirati na udaljenosti od mjesta injiciranja zbog određenog sistemskog širenja..
Zbog korelacije kliničkog učinka ove vrste terapije sa stupnjem lokalne blokade neuromuskularnog prijenosa, kontraindicirana je primjena BT-A u bolestima s prethodnim oštećenjem neuromuskularnog prijenosa. U literaturi se opisuje slučaj sistemskog učinka s lokalnom primjenom toksina u obliku subkliničkog miostenog sindroma. Međutim, u novijim publikacijama mogu se naći opisi uspješne primjene preparata botulinum toksina u liječenju spastičkih tortikolisa u bolesnika s mijastenijom..
Budući da BT-A terapija uključuje redovite ponavljane injekcije, pitanje sigurnosti liječenja tijekom dugog razdoblja je vrlo važno. Objavljene studije o dugotrajnoj upotrebi BT-A potvrđuju održavanje povoljnog sigurnosnog profila. U isto vrijeme promatrane su nuspojave koje su obično lokalizirane na mjestu ubrizgavanja, bile su blage ili umjerene ozbiljnosti, bile su reverzibilne i nesistemske. Meta-analiza sigurnosti i podnošljivosti BT-A pokazala je da su jedine nuspojave koje su uočene značajno češće u liječenju CD i BSP u usporedbi s kontrolom bile lokalne slabosti i ptoze. Općenito, rezultati randomiziranih kontroliranih ispitivanja i iskustva dugotrajne primjene BT-A u klinici karakteriziraju ovu metodu liječenja kao sigurnu s potencijalno manjim rizikom od komplikacija u usporedbi s alternativnim terapijama..
Službeno odobrene kontraindikacije za uporabu BT-A su rijetke. To uključuje trudnoću, au akutnim stadijima raznih bolesti preporuča se uvođenje sljedeće doze kako bi se odgodila do oporavka. U literaturi, međutim, ne postoji niti jedno izvješće o negativnom učinku BT-A na trudnoću, porođaj ili novorođenče. Štoviše, brojne publikacije svjedoče o sigurnom ponovnom korištenju BT-A tijekom trudnoće..
Konačno, široko rasprostranjena uporaba BT-A za korekciju hiperkinetičkih bora kod zdravih osoba još je jedan snažan dokaz sigurnosti ove terapije..
Praktični aspekti liječenja BT-A
BT-A se ubrizgava u zahvaćena ciljna tkiva (prugasti i glatki mišići, žlijezde, koža). Izbor učinkovite doze ovisi uglavnom o mišićnoj masi - veće mišiće zahtijevaju velike doze. Manje doze mogu biti potrebne u bolesnika s prethodnom slabošću, žena i bolesnika s niskom tjelesnom masom..
Patološki aktivne mišiće karakterizira prisutnost mišićne hipertrofije, gustoće, osjetljivosti i vidljive patološke mišićne aktivnosti. EMG može biti koristan za kontrolu uvođenja BT-A u male ili duboke mišiće..
Blokada kolinergijskog prijenosa inducirana s BT-A obično traje 3-4 mjeseca. Bolesnici trebaju ponovljene injekcije u redovitim intervalima od 12 tjedana. Početak poboljšanja obično se bilježi 1-2 tjedna nakon uvođenja BT-A. Razdoblje stabilnog stanja završava se postupnim vraćanjem simptoma do trenutka kada je potrebna ponovna injekcija..
Učinkovitost liječenja BT-A
BT-A se dokazao kao visoko učinkovita metoda liječenja. Na stupanj kliničke učinkovitosti BT-A utječu mnogi faktori, kao što su doza, broj i mjesto injekcija, aktivnost mišića i temperatura. Povišena temperatura inhibira učinak BT-A, a obrnuto, hipotermija povećava prosječno trajanje neuromuskularnog bloka za 7 dana.
Nedvojbeni lideri u brojnim opažanjima i akumuliranom iskustvu u primjeni BT-a su bolesti živčanog sustava, na kojima se temelji klinička slika mišićnih grčeva. Lokalne injekcije BT-A u ciljane mišiće koje formiraju patološke distonijske pokrete i položaje metoda su izbora u liječenju fokalne distonije koja je otporna na druge terapije, kao što su CD i BSP. Kod ovih bolesti, BT-A osigurava učinak dovoljan za uklanjanje abnormalnih mišićnih kontrakcija uz održavanje normalne funkcije..
Između 70% i 90% bolesnika s CD-om ima značajno poboljšanje posturalnog deformiteta i izrazit analgetski učinak BT-A. Točnija primjena toksina pod kontrolom EMG-a omogućuje primjenu nižih doza. Ponavljanja bolesti, u pravilu, ne dosežu početnu razinu ozbiljnosti, pa se doze BT-A mogu smanjiti ponovljenim injekcijama. Glavni cilj liječenja CSD-a je postizanje održive terapijske remisije..
Lokalne injekcije BT-A sada su postale prepoznata metoda izbora u liječenju bolesnika s prilično čestim oblikom fokalne distonije - BSP. Liječenje uz korištenje toksina osigurava dugo odsustvo simptoma bolesti sve do razvoja remisije. Dvanaest godina promatranja Haussermann P. i sur. za bolesnike s BSP potvrđeno je da liječenje BT-A osigurava dugo odsustvo simptoma bolesti.
Uvođenje BT-A u praksu liječenja GFS-a dovelo je do postizanja značajnog poboljšanja u gotovo 100% slučajeva. Ciljevi GFS terapije uključuju osiguravanje funkcionalnog poboljšanja, kao i prevenciju mogućih estetskih komplikacija. Elston J.S. Smatra da je BT-A najjednostavniji i najsigurniji tretman za GFS, što rezultira slabljenjem patoloških kontrakcija mišića u prosjeku od 15 tjedana;.
Još jedna važna indikacija za upotrebu BT-A je spastičnost, stanje hipertonije s povišenim tetivnim refleksima uzrokovano gubitkom inhibitorne kontrole od strane središnjih neurona. BT-A injekcije sugeriraju novi, fokusirani pristup upravljanju spastičnošću. Indikacije za imenovanje BT-A uključuju spastičnost, funkciju ometanja i dnevne aktivnosti pacijenta; spastičnost otporna na tradicionalne metode liječenja; spastičnost koja uključuje antagonističke mišiće u interakciji s agonističkom funkcijom. Upotreba BT-A za liječenje spastičnosti ima nekoliko prednosti. Ova metoda je jednostavna za izvođenje i može se primijeniti ambulantno, a toksin ne uzrokuje nuspojave karakteristične za sistemske lijekove i druge metode liječenja spastičnosti..
Ciljevi liječenja BT-A spastičnosti uključuju poboljšanje funkcije (pokretljivost i spretnost) i, kao rezultat, olakšavanje rehabilitacije, smanjenje boli, sprječavanje razvoja kontraktura, olakšavanje provedbe higijenskih postupaka i poboljšanje kvalitete života pacijenta. Funkcionalni učinak je nesumnjivo glavni cilj liječenja, čije se postizanje, međutim, ne može očekivati u slučajevima s ograničenim ili odsutnim aktivnim pokretima u zglobu..
Među čimbenicima koji utječu na učinkovitost terapije spastičnošću s BT-A dodatno se razlikuje kombinacija injekcija s fizioterapijom i drugim tehnikama rehabilitacije. Kombinirana upotreba različitih vrsta liječenja u ranoj fazi oporavka (manje od 12 mjeseci nakon moždanog udara) može poboljšati dugotrajnu mobilnost pacijenata. Brojna su istraživanja pokazala mogućnost povećanja učinkovitosti liječenja spastičnosti elektrostimulacijom.
Mnoge studije ukazuju na pozitivne učinke injekcija BT-A u smislu povećanja opsega pokreta, smanjenja tonusa mišića ili poboljšanja hoda kod bolesnika s cerebralnom paralizom. Značajke primjene BT-A u pedijatrijskoj praksi uključuju uvođenje toksina u rastući mišić i izračun potrebne doze, uzimajući u obzir težinu pacijenta. Rezultati od Eames N.W.A. dopustiti nam da razgovaramo o mogućnosti korištenja BT-A za povećanje duljine gastrocnemius mišića u djece koja mogu samostalno hodati s cerebralnom paralizom.
Retrospektivno multicentrično istraživanje s najvećim brojem opažanja (758 bolesnika) provela je Bakheit A.M.O., koja je izvijestila o postizanju dobrog kliničkog učinka s cerebralnom paralizom s prosječnim trajanjem od 19 tjedana u 82% BT-A doza. MacLean J.G. i sur. razmotriti BT-A terapiju kao sastavni dio dugotrajnog liječenja cerebralne paralize i preporučiti uporabu stimulacije živaca tijekom injekcije.
Načini povećanja učinkovitosti BT-A u cerebralnoj paralizi uključuju pravilan odabir pacijenata, pravilan odabir ciljnih mišića, obveznu kombinaciju s fizioterapijom i druge metode rehabilitacijskih programa..
Otpornost na liječenje BT-A
Većina pacijenata s distonijom i spastičnošću treba BT-A injekcije već dugi niz godina. U nekim slučajevima osjetljivost na liječenje može biti odsutna već pri prvoj injekciji lijeka. Ova situacija se naziva primarni otpor. U retrospektivnom multicentričnom istraživanju s velikim brojem opažanja (758 bolesnika) nije bilo kliničkog učinka u 3% slučajeva cerebralne paralize. Uzroci primarne rezistencije na BT-A, prema Poewe W., vjerojatno su heterogeni i uključuju pogrešnu identifikaciju mišića za injekcije, neuspjehe u identificiranju dubokih mišića, nedovoljne doze i mogućnost da imaju niske titre neutralizirajućih antitijela..
U nekim slučajevima, s dobrim početnim učinkom, razvija se tolerancija prema liječenju, koja se naziva sekundarna rezistencija. U većini slučajeva, BSP i GFS rezistencija se ne opaža ni nakon 4 ili 5 godina kontinuirane primjene BT-A, dok do 15% bolesnika s CDD-om gubi osjetljivost na liječenje nakon prve i naknadne injekcije BT-A.
Sekundarna otpornost može biti uzrokovana stvaranjem antitijela na toksin. Vjeruje se da pacijenti koji primaju veće pojedinačne doze ili česte povišene injekcije imaju veći rizik od protutijela. Stoga, treba primijeniti najmanju učinkovitu dozu BT-A i što je rjeđe moguće. Preporučeni interval između injekcija je najmanje 12 tjedana. Smatra se da mlađi pacijenti imaju veći rizik od antitijela..
Koja je taktika upravljanja pacijentima s pozitivnim testovima za neutraliziranje antitijela? Prisutnost antitijela za pacijenta nije kazna, što ga lišava nade za mogućnost učinkovitog liječenja. Takvi pacijenti imaju šansu za uspješnu terapiju injekcijama toksina serotipa B. Osim toga, titar antitijela također je podvrgnut evoluciji. Nakon prestanka liječenja BT-A, kod većine bolesnika smanjeni su titri anti-bullottoxin antitijela tipa A, što im daje mogućnost ponovnog korištenja pripravaka BT-A..
U slučajevima s negativnim testovima na prisutnost antitijela, mogući su i drugi uzroci sekundarne rezistencije, među kojima, prema Gelb D.J. et al., glavna je moguća promjena uzorka distonijskog mišića vrata u CD-u. Ova se promjena može prevladati injekcijama kontroliranim EMG-om..
Rezultati brojnih istraživanja upućuju na to da su injekcije pripravaka BT-A metoda liječenja s visokim terapeutskim potencijalom. Lokalna primjena BT-A jasno slabi distoničnu i ne-tonsku hiperkineziju, smanjuje ozbiljnost spastičnosti, te na taj način poboljšava kvalitetu života pacijenata i njihove funkcionalne sposobnosti. Pacijenti dobro podnose terapiju BT-A i karakterizira je povoljan sigurnosni profil..
Na temelju .pharmateca.ru