Napisano je stotine članaka o farmakološkim svojstvima, mogućnostima i nuspojavama preparata botulinum toksina. Stručnjaci raspravljaju o metodama i tehnikama njihovog uvođenja. Teško je u portret ovog lijeka dodati barem jedan moždani udar. Danas, profesionalno tržište sadrži cijelu obitelj proizvoda koji sadrže botulinum toksin, ali oni nisu "blizanci" i imaju različite profile sigurnosti i učinkovitosti, kao i razlike vezane uz proizvodnju, sastav i algoritam korištenja..
Botox, Dysport, Lantox, Xeomin i drugi "rođaci"
Botox, Dysport, Lantox, Xeomin - svi ti lijekovi su zapravo "najbliži rođaci", točnije, to su komercijalni nazivi lijekova koji predstavljaju isti aktivni sastojak - botulinum toksin tipa A. Obitelj je oskudna, ali i vrijedna. Lijekovi su predstavnici farmakološke skupine kolinergičkih lijekova koji smanjuju oslobađanje acetilkolina. To znači da su, za razliku od drugih kolinergičkih tvari, one tvari presinaptičkog djelovanja, koje ih razdvajaju u zasebnu podgrupu i čine ih za razliku od primjene i svojstava. Skupinu antikolinergika presinaptičkog djelovanja ne predstavljaju samo preparati botulinum toksina tipa A, već i vrste B. Dakle, ovi lijekovi imaju "braću" - to su preparati botulinum toksina tipa B: neuroblok (Elan Plc., Irska) i myoblock (Elan Pharmaceutical, SAD) ), koji se također uspješno koriste u medicini.
U modernoj povijesti, botulinum toksin je prešao dug put od najmoćnijeg smrtonosnog prirodnog otrova do moćnog otrova živaca, a zatim do vrlo učinkovitog lijeka..
"Otrov za kobasice", "Ples sv. Vida" i Napoleon
Povijest razvoja preparata botulinum toksina ulazi u dubine 18. stoljeća, kada je 13 ljudi oboljelo nakon konzumacije kobasica u Njemačkoj, od kojih je šest umrlo..
"Kum" istraživanja botulinum toksina može se nazvati liječnikom, znanstvenikom i skladateljem glazbenih balada J. Kerner, koji je 1817. objavio opis fatalnog trovanja hranom u novinama prirodnih znanosti i farmakologije u Tübingenu, koji je, inače, već bio poznat u rimsko doba , Istraživao je 155 slučajeva bolesti, opisao simptome, osobno liječio pacijente, secirao leševe, hranio mačke, zečeve, ptice i ribe otrovanom kobasicom, a zatim razrezao trupla. Istraživač je došao do zaključka da ne postoji lijek za trovanje, a glavna stvar u tome je prevencija! Kuhajte i pušite sve mesne proizvode - to je glavno sredstvo rješavanja "otrova kobasica".
Najvjerojatnije je njemački liječnik znao riječi Paracelsusa - Dosis sola facit venenum (samo doza stvara otrov). Uostalom, on je već nagovijestio da bi male doze "otrova kobasica" bile očito korisne za liječenje bolesnika s malom korejom, koja se u to vrijeme nazivala plesom Svetog Witta: jedan od simptoma bolesti bio je hiperkineza (prekomjerni nenamjerni pokreti), a otrov bi pomogao opuštanju mišića.
Sljedeći znanstvenik koji se zainteresirao za botulizam bio je Belgijanac E. van Ermengen. Godine 1897. proučavao je uzorke zaražene šunke, čija je uporaba uzrokovala trovanje i smrt na svečanosti Muzičkog društva Ellezelle. E. van Ermengen hranio je golubove i zečeve ekstraktom iz ove šunke i ustanovio da rezultirajuća progresivna paraliza mišića dovodi do smrti kao posljedice zastoja disanja. Na temelju različitih eksperimenata, zaključio je da su to najsmrtonosniji toksini poznati čovječanstvu (što se pokazalo istinitim), a mikroorganizam koji izlučuje taj toksin razvija se u proces konzerviranja mesnih proizvoda. Tako se pojavila bakterijska teorija, a odabrani mikrob je dobio ime po latinskom nazivu za kobasicu (botulus) - Bacillus botulinum (sada Clostridium botulinum). Iste godine Kerner je stvorio prvi imunološki serum od botulizma. Trenutno su poznati različiti serotipovi botulinum toksina: tip A, koji je otkrio E. van Ermengen 1896., tip B, kojeg su otkrili Leuchs 1910., tip C - Bengston 1922., tip C3 - Seddon (1922) , tip D - Theiler (1920-1927), tip E - E. Kushnir (1934), tip F - Moller i Scheibel (1960) i, konačno, tip G.
Neizravno, Napoleon Bonaparte je također bio uključen u cijelu ovu priču: u vrijeme neprekinutog vojnog pohoda, car je obećao nagradu svakome tko bi izmislio pouzdan način očuvanja hrane. Dakle, postojala je konzervirana hrana. A budući da je okoliš bez kisika idealan za stvaranje botulinum toksina, u konzerviranim namirnicama (bez potpune toplinske obrade), toksin može izdržati godinama..
Neželjene nuspojave
Tijekom Drugog svjetskog rata otrov je postao zainteresiran za mogućnost njegove uporabe kao bakteriološkog oružja. Proučavanje većine učinaka različitih serotipova botulinum toksina dogodilo se u tom razdoblju..
C. Lamanna je 1946. godine po prvi put izolirala toksin tipa A u kristalnom obliku (ovaj oblik je neophodan za razvoj lijekova), a Burgen 1949. utvrdio je da je mehanizam djelovanja botulinum toksina blokada neuromuskularnog prijenosa. A. Scott je 1973. prvi put proveo neurotoksinski test na životinjama, a zatim, 1978., na ljudima, prema FDA-odobrenom protokolu (SAD)..
Recimo da u Scottovim istraživanjima nije bilo neljudski ništa: još 1950-ih. znanstvenici su otkrili da se toksin, pročišćen i jako razrijeđen, može koristiti u medicini za opuštanje mišića.
U ovom trenutku, samo je testiran na životinjama.
Rezultati su pogodili svakoga! Ponavljano razrijeđeni toksin eliminirao je strabizam u životinja. Istodobno se toksin nije apsorbirao s mjesta ubrizgavanja, nije uzrokovao nuspojave, a njegov učinak bio je gotovo lokalni..
Potraga za optimalnom tehnologijom pročišćavanja i dobivanje kristalnog visoko pročišćenog botulinum toksina trajala je gotovo 40 godina. U prosincu 1989., prvenstveno zahvaljujući radu oftalmologa A. Scotta, FDA (SAD) odobrila je botulinum toksin tipa A za liječenje strabizma, hemifacijalnog spazma (nenamjerno jednostrano smanjenje mišića lica) i blefarospazma (nenamjerno stiskanje očiju) i dala dopuštenje za upotrebu lijeka. pod nazivom Botox - učinkovito i sigurno sredstvo u neurologiji.
Deseci oduševljenih liječnika i znanstvenika počeli su istraživati mogućnosti korištenja neurotoksina za druge indikacije. Od tada je započela trijumfalna povijest uspona botulinum toksina na medicinski Olympus..
Godine 1990. u časopisima "Dermatologija" i "Kirurška onkologija" objavljeni su prvi članci o uporabi botulinum toksina tipa A u kozmetičkoj dermatologiji..
Rezultati za 17 tisuća tretmana (!) Predstavljeni su za 7 tisuća pacijenata..
Kozmetički učinci neutrotoksina pomogli su u pronalaženju sretnog događaja - što se više puta dogodilo u farmakologiji. Jedan od pacijenata oftalmologa J. Carruthersa, koji je liječen zbog blefarospazma, primijetio je da su bore na licu nakon tretmana s botulinum toksinom postale manje izražene..
Pokazalo se da se pacijenti nakon injekcije botulinum toksina ne samo da su se riješili grčeva mišića lica, već su dobili i prijateljsko, opušteno i mladenačko lice kao ... "nuspojavu"! I premda se bore na popisu indikacija za uporabu ovog lijeka nisu pojavile, liječnici su počeli koristiti Botox za drugačiju namjenu. Takvo primamljivo nestajanje bora nakon jedne injekcije botulinum toksina tipa A brzo je dovelo do širenja ove tehnike. Od 1995. godine broj primjena botulinum toksina A za pomlađivanje lica eksponencijalno se povećao. Održane su konferencije i seminari, unatoč činjenici da indikacije za takvu uporabu nisu odobrene ni u Europi ni u SAD-u. U kozmetologiji u razdoblju od 1997. do 1999. godine. Upotreba botoksa povećana je za 665%! Kao rezultat toga, 2002. godine, FDA je odobrila uporabu Botoxa kako bi se uklonile bore lica na čelu i oko očiju u kozmetici. I počelo je novo razdoblje ...
Postoji nekoliko vrsta botulinum toksina (A, B, C, D, E, F, G) koji se razlikuju po svojim imunološkim i kemijskim svojstvima. Botulinum toksin nema okus, boju, miris i smatra se najsloženijim proteinom koji može sintetizirati živi organizam. Njegova masa odgovara gornjoj granici moguće mase proteina i iznosi oko 150.000 jedinica atomske mase, što je tri puta više od prosječne veličine normalnog lanca proteina..
U prirodi nema više toksičnih tvari. Najotrovnija umjetno sintetizirana tvar - dioksid - je 70.000 puta slabija od botulinum toksina. Prosječna smrtna doza (LD50) za tip A je 0,001 μg / kg, ali tip D smatra se najotrovnijim (LD50 = 0,0004 μg / kg tjelesne težine). Iako je botulinum toksin tipa A jedan od najotrovnijih od 7 postojećih serotipova i traje dulje od ostalih, bio je prvi i dugo dugo jedini na farmaceutskom tržištu..
Nedavno su se pojavili preparati botulinum toksina tipa B. Druge vrste toksina još se ne koriste u medicini, ali već su u tijeku eksperimentalne studije o upotrebi tipova C i F. Trenutno proučavanje botulinum toksina tipa A provode dermatolozi, otolaringolozi, oftalmolozi, neurolozi, proktolozi. , urolozi, ginekolozi, gastroenterolozi i, naravno, kozmetičari i plastični kirurzi.
Struktura lijekova botulinum toksin tipa A
Lijekovi koji predstavljaju bilo koji serotip botulizma toksina sastoje se od samog neurotoksina, netoksičnih kompleksnih proteina i farmaceutskih ekscipijenata..
Doziranje se izražava u jedinicama djelovanja (ED) ili u tzv. jedinice miša (MED): svaka jedinica odgovara prosječnoj letalnoj dozi (LD50) za ženke miševa težine 18-22 g svaka. Kada se lijek ubrizgava osobi koja teži 70 kg (to je približno određeno - na majmunima, a ne na ljudima), doza od 3000 IU (tj. 30 bočica Botoxa) smatra se smrtonosnom..
Postojeći lijekovi tipa botulinum toksina - Botox, Dysport, Xeomin i Lantox - iako “bliski rođaci”, još uvijek nisu “blizanci”, oni imaju različite profile sigurnosti i učinkovitosti te razlike u proizvodnji, sastavu i algoritmu.
Lijek zvan Botox (botoxR ) je pročišćeni neurotoksinski kompleks - botulinum toksin tipa A - hemaglutinin (koji se mikroorganizmi proizvode u laboratoriju), u kombinaciji s humanim serumskim albuminom. Lijek je pohranjen u zamrzivaču i razrijeđen neposredno prije primjene. On ima vodeću poziciju na farmaceutskom tržištu. Tako je 2006. godine u SAD-u provedeno 11,5 milijuna injekcija Botoxa. Ove injekcije, pretjecanje liposukcije i implantata dojke, zauzele su prvo mjesto među postupcima estetske kirurgije. Botox - najviše proučavani lijek, registriran u više od 75 zemalja.
Dysport je također pročišćeni kompleks botulinum toksina tipa A, ali ima manju molekularnu težinu i, stoga, višu difuziju lijeka u tkivo, što može povećati učestalost nuspojava. Prema kliničkoj aktivnosti, 3–5 ED Dysport odgovara 1 ED Botoxa. Jedan od glavnih uvjeta za uporabu lijekova - apsolutna svježina, tako da je vrlo važno slijediti pravila skladištenja. Hladnjak je dovoljan za Dysport, dok Botox treba spremiti u zamrzivač. U razrijeđenom stanju, dysport traje ne više od 1 sata, a Botox - do 4 sata.
Kseomin (XeominR ) razlikuje se od svojih prethodnika - Botoxa i Dysporta - po tome što sadrži izolirani neurotoksin tipa A, stoga je oslobođen od nepotrebnih i neučinkovitih kompleksnih proteina koji naglašavaju pacijentov imunološki sustav i povećavaju rizik od ovisnosti. Čisti neurotoksin ima nisku imunogenost uz minimalno antigensko i proteinsko opterećenje tijela. Po aktivnosti, Botox i Xeomin su identični, ali za Xeomin je karakterističniji brži početak djelovanja. Lijek ne zahtijeva zamrzavanje i skladištenje pod posebnim uvjetima, te je stabilan tijekom skladištenja na sobnoj temperaturi do 25 ° C. Odobreno za uporabu u 14 zemalja.
Lantox je također liofilizat za pripremu otopine za injekcije, kao i drugi preparati botulinum toksina tipa A. Sadrži neaktivne sastojke: želatinu, saharozu i dekstran. Kod Lantoxa, za razliku od drugih lijekova, toksin je povezan s želatinom, koja stabilizira neurotoksin, čuvajući njegovu biološku aktivnost..
Serumski albumin se koristi kao stabilizator u Botoxu i Dysportu. Oba stabilizatora imaju svoje prednosti i nedostatke: izvor želatine je goveda; serumski albumin je dobiven od osobe (zdravi donori). Želatin, koji je dio lijeka, trebao bi biti “kristalno čisto”: Razmislite o prionima i "ludim kravljim bolestima" (goveda spongiformna encefalopatija). Serumski albumin ima u svom sastavu aminokiselinu cistein, koja pojačava agregaciju botulinum toksina i dovodi do gubitka njegove toksičnosti, a time i do aktivnosti. Prema tome, ovi lijekovi sadrže veću koncentraciju toksoida u usporedbi s lantoxom. Svaka bočica myoblock (neuroblock) je gotova otopina za injekcije i sadrži botulinum toksin tipa B u kombinaciji s ljudskim serumskim albuminom, natrijevim kloridom i natrijevim sukcinatom. Otopina ima nizak pH, koji daje bol kada se ubrizgava. Približno 1 IU Botoxa odgovara 40 IU miobloka (neuroblok).
Poznato je da botulinum toksin B ima jači i učinkovitiji učinak na vegetativni živčani sustav nego na somatski. Stoga je danas dopuštena uporaba ovog tipa botulinum toksina ograničena na cervikalnu distoniju. Potrebne su dodatne studije za korištenje ovih proizvoda u kozmetologiji..
Mehanizam djelovanja pre-lijekova koji sadrže botulinum toksin
Kada se bilo koji preparat botulinum toksina ubrizga u tkiva, razdvajaju se neurotoksin i kompleks proteina. Vjeruje se da je mehanizam djelovanja neurotoksina posljedica blokade presinaptičke membrane i narušavanja oslobađanja medijatora acetilkolina u sinaptički rascjep..
Ovisno o tipu tkiva, kolinergična neuromuskularna transmisija ili kolinergička autonomna transmisija impulsa na znoj, suzne, žlijezde slinovnice ili na glatke mišiće je smanjena. Iako ovaj proces još nije u potpunosti proučen, taj je mehanizam djelovanja najvjerojatniji. Kod konvencionalne intramuskularne injekcije, početak djelovanja nastupa za 2-3 dana, najviše 14-15 dana, a nakon 45 dana efekt počinje polako blijedjeti. Blokada prijenosa impulsa u sinapsi je nepovratna. Vjeruje se da se nastavak prolaska pulsa kroz sinaptički rascjepi događa zbog stvaranja novih kolaterala u živčanim vlaknima. Prema tome, sva prugasta muskulatura, glatke mišiće i žlijezde znojnice su potencijalni ciljni organi za liječenje botulinum toksinom. Botulinum toksin već neko vrijeme koncentrira se na mjestu njegove intramuskularne injekcije, gdje se podvrgava djelomičnom metabolizmu, zatim ulazi u sistemsku cirkulaciju. U tijelu se vrlo brzo metabolizira u jednostavniju molekularnu strukturu. Izlučuje se u obliku metabolita pretežno bubrezima..
Otrov za spašavanje
Trenutno su pripravci botulinum toksina naznačeni u liječenju bilo kojeg mišića koji je na raspolaganju za njegovu primjenu, a koji je u stanju patološke kontrakcije. Ovo nije potpuni popis bolesti u kojima su pripravci botulinum toksina jednostavno potrebni..
Strabizam (strabizam), blefarospazam, spastički tortikolis, fokalne distonije, tikove, spastičnost, tenzijska glavobolja, dječja cerebralna paraliza (starija od 2 godine), hemifacijalni spazam, miofascijalna bol, tremor, lokalna hiperhidroza, sphioza, sindrom, sindrom, sindrom udovi, ahazija jednjaka, spastični mjehur, vaginizam, spazam sfinktera ravnih kišikija, analne pukotine, entropija, zaštitna ptoza.
Postoji više rijetkih bolesti u kojima su preparati botulinum toksina praktički jedini lijek koji eliminira uzrok bolesti. Na primjer, fenomen “krokodilske suze”, koji je prvi put opisan 1928. godine (malo više od stotinu slučajeva je još uvijek registrirano u svijetu). Ovo suzenje koje se javlja tijekom jela povezano je s lezijom facijalnog živca. Pacijent nevoljko plače kada žvače, pogotovo kada jede čvrstu ili začinjenu hranu..
Ili sindrom Lucy Frey - paroksizmalna bol u hramu, uhu i donjoj čeljusti, praćena crvenilom kože i znojenjem. Napadi izazivaju vruću hranu, tjelovježbu, pregrijavanje, emocionalni stres. Smatra se da je osnova sindroma - poraz uha i temporalnog živca. Nedavno je jedina radikalna metoda liječenja bila sjecište uha i temporalnog živca.
Ostale indikacije za liječenje botulinum toksinom nisu dovoljno istražene - među njima teniski lakat (napetost mišića), mioklonus nepca, mucanje, nistagmus, hiperplazija prostate. Sve ove bolesti čekaju na zaključak istraživača o učinkovitosti neurotoksina u tim slučajevima..
U estetskoj medicini indikacije za upotrebu botulinum toksina tipa A su mimičke bore na čelu, među-i orbitalnim područjima, stražnji dio nosa, brada, horizontalne i vertikalne bore na vratu, uglovi usta i dekolte.
Kontraindikacije za uporabu pripravaka botulinum toksina
Kontraindikacije za upotrebu botulinum toksina su malobrojne i zbog glavnog mehanizma djelovanja - to su sve bolesti s oslabljenim kolinergičkim prijenosom. Ne možete koristiti botulinum toksin istovremeno s lijekovima koji narušavaju taj prijenos, na primjer, s aminoglikozidima ili mišićnim relaksantima. Lijekovi protiv zgrušavanja (kao što je aspirin) mogu povećati rizik od krvarenja..
Posebna se pažnja mora posvetiti trudnicama, budući da klinička ispitivanja nisu provedena na trudnicama, a dugoročni rezultati nisu poznati. Zanimljivo je da za cijelo vrijeme korištenja preparata botulinum toksina nije opisan niti jedan slučaj preosjetljivosti (alergije)..
Moguće reakcije na pomoćne komponente lijeka, ali ne i na sam botulinum toksin..
A ipak je to otrov? Moguće nuspojave
Nuspojave se mogu uočiti u svim lijekovima, a botulinum toksin nije iznimka. Bilo koje nuspojave mogu se podijeliti na lokalna (nastala na mjestu ubrizgavanja) i sustavne (nastaju nakon ulaska lijeka u cirkulaciju)..
Sve štetne nuspojave (kao i pozitivni terapijski učinci) su potpuno reverzibilne..
Od lokalnih (lokalnih) reakcija to su mikrohematomas koji se otapaju u roku od tjedan dana, kratki bolni osjećaji na mjestu injiciranja. Osim toga, moguće je proširiti djelovanje lijeka na mišićne skupine koje se nalaze u blizini mjesta injiciranja za koje injekcija nije bila namijenjena. Ove nuspojave ovise o području davanja botulinum toksina i manifestiraju se kao gubitak mišićnog tonusa u ovoj mišićnoj skupini..
Na primjer, u liječenju blefarospazma, ptoze ili suze može doći ako se učinak lijeka širi na mišiće gornjeg kapka ili glatke mišiće suznih žlijezda. Ove nuspojave obično ne zahtijevaju liječenje i odlaze u roku od 30 dana..
Ostatak "iznenađenja" može se dogoditi samo zbog lošeg izvršenja samog postupka injekcije - oštećenja igala na živcima ili krvnim žilama koja prolaze kroz mjesto ubrizgavanja, što je moguće uz uvođenje bilo kojeg lijeka, a ne samo botulinum toksina..
Sistemske nuspojave karakteristične su za upotrebu velikih doza lijekova (200 IU ili više). Takve doze koriste se u liječenju neuroloških bolesti, gdje se lijek daje u velikim striatnim mišićima. U kozmetičkoj medicini takve se doze obično ne koriste. Sistemske nuspojave uključuju opću slabost, koja postupno nestaje tijekom tjedna..
I posljednji - antigenska svojstva: cijela farmaceutska industrija se bori s njima, izmišljajući sve vrste lijekova botulinum toksin. Prema statistikama, protutijela nastaju u 1-5% bolesnika nakon ponovljenih injekcija..
Rizik stvaranja protutijela u imenovanju botulinum toksina ovisi o različitim čimbenicima. Jedan od njih - intervali između injekcija. Trebali bi biti što dulji. Drugi faktor je broj jedinica lijeka koje se primjenjuju tijekom svakog postupka. Trebao bi biti što manji. Formiranje antitijela olakšano je davanjem velikih doza (više od 250 IU), što je opet karakteristično za neurološku praksu. Treći faktor je izbor samog lijeka, budući da svaka od njih ima određenu biološku aktivnost (visoka specifična biološka aktivnost ukazuje na nizak rizik od stvaranja antitijela)..
Pripravci botulinum toksina prema njihovoj biološkoj aktivnosti raspoređeni su u sljedećem redoslijedu: myoblock (neuroblock) - 5, Botox - 60, Dysport - 100, Xeomin - 167 IU / ng botulinum neurotoksina. Prema tome, kod miobloka i neurobloka, rizik razvitka tolerancije je dovoljno visok, a za x-tom - najniži.
Pravila koja se moraju poštivati u estetskoj medicini kod primjene botulinum toksina:
1. Da bi se smanjila bol i spriječila pojava mikrohematoze, potrebno je nanositi led na područje injiciranja prije i nakon ubrizgavanja i koristiti najtanje igle..
2. Uvijek imajte na umu ljestvicu štrcaljke, bez obzira na mjesto ubrizgavanja ili smjer vrha igle.
3. Izbjegavajte dobivanje lijeka u krvnim žilama.
4. Promatrajte anatomske granice područja.
5. Postavite vrh igle dalje od oka..
Za informacije
Prema FDA (SAD), za razdoblje 1989-2003. Injekcije botoxa dovele su do smrti pacijenata u 28 slučajeva. U 2008. godini FDA je izdala upozorenje da uporaba Botoxa može uzrokovati respiratornu insuficijenciju i druge nuspojave..
Svi ovi slučajevi nisu vezani za estetsku medicinu - nastali su s medicinskom primjenom velikih doza lijekova u liječenju spastične paralize kod odraslih i djece. Skrećemo pozornost na činjenicu da se ova bolest ne pojavljuje u indikacijama za upotrebu botulinum toksina u djece, a ovdje su liječnici djelovali na vlastitu odgovornost i rizik, jer doze, tečajevi i režimi liječenja za takve bolesti nisu razvijeni. Slučajevi smrtnosti u odraslih ne mogu se definitivno povezati s uporabom botulinum toksina, budući da mogu biti posljedica tijeka postojećih bolesti u bolesnika..
Do danas, FDA (USA) nije primila informacije o sustavnim nuspojavama lijekova koji se koriste u kozmetičke svrhe. Međutim, 1017 izvješća o štetnim nuspojavama na botulinum toksin zabilježeno je u bazi podataka SZO..
Nesumnjivo, Botox je dijete XXI stoljeća. Ako jedna injekcija botulinum toksina može ukloniti grčku masku tragedije, vranjih nogu, mrštenih linija ili linija za spavanje s lica, učiniti lice mlađim i prijateljskijim, morate koristiti ovu tehniku - ova logika izgledala je potpuno neprirodno u 20. stoljeću , Ali vremena se mijenjaju, as njima i pogledi, misli i prosudbe, a sada ne gledamo na botulinum toksin kao otrov, uzrokujući strašnu bolest botulizma: sada je to terapijski lijek koji pomaže mnogim.
Na temelju http: allseason.ru