"Tajanstvena molekula stoljeća" - taj epitet botulinum toksina zaslužio je od svjetske neurološke zajednice 2000. godine - točno tisuću godina od početka borbe s njom, a posljednjih godina - zbog učinkovite primjene u liječenju bolesnika s različitim bolestima.
Orlova Olga Ratmirovna - neurologinja, doktorica medicinskih znanosti, profesorica katedre za živčane bolesti Prvog moskovskog državnog medicinskog sveučilišta. IM Sechenov i Zavod za plastičnu i rekonstruktivnu kirurgiju, kozmetologiju i stanične tehnologije RNIMU, predsjednik Međuregionalne javne organizacije stručnjaka za botulinumsku terapiju (MOOSBT)
Pozadina i mehanizam djelovanja botulinum toksina
Botulizam - teška infektivna bolest
Clostridium botulinum je anaerobna bakterija koja proizvodi spore otporne na toplinu koje, klijajući, proizvode toksin nazvan botulinum toksin. Botulizam je teška infektivna bolest koja se očituje paralizom perifernog mišića i autonomnim poremećajima zbog kršenja periferne kolinergičke medijacije uzrokovane botulinum neurotoksinom. Naziv "botulizam" ili "trovanje kobasicama" potječe od latinske riječi botulus, što znači "crna kobasica".
Trenutno je poznato 8 seroloških podtipova botulinum toksina: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Serotipovi A, B, E, F, G mogu uzrokovati botulizam kod ljudi, ali tip A je najsnažniji. U svom prirodnom obliku i u obliku oblika za doziranje botulinum toksin je mješavina različitih proteina. Njihove glavne komponente su neurotoksin (biološki aktivna komponenta botulinum toksina) i netoksični proteini koji stabiliziraju neurotoksinsku molekulu (Slika 1). Dešifrira se aminokiselinski sastav neurotoksina tipa A, u laganom lancu se nalazi 448 aminokiselina, u teškom lancu 848. Ostali serotipovi botulinum toksina (od B do G) razlikuju se po broju i slijedu aminokiselina, uglavnom u lakom lancu..
Mehanizam djelovanja svih vrsta botulinum toksina.
Glavni mehanizam djelovanja svih vrsta botulinum toksina leži u presinaptičkoj blokadi transportnih proteina, koji osiguravaju transport acetilkolinskih vezikula kroz kalcijeve kanale živčanog terminala periferne kolinergičke sinapse i naknadno oslobađanje acetilkolina u sinaptički rascjep. Acetilkolin je posrednik u sinapsi parasimpatičkog živčanog sustava, nekih sinapsa CNS-a, u somatskim motornim i preganglionskim završetcima simpatičkog živca. Kolinergički receptori nalaze se u skeletnim i glatkim mišićima, unutarnjim organima, simpatičkim i parasimpatičkim ganglijima. Poseban tip kolinergičkih receptora su H-kolinergični receptori aferentnih završetaka koji se nalaze u vegetativnim ganglijima, gdje su oni u biti senzorni receptori vlakana..
Kod intramuskularne injekcije botulinum toksina javljaju se dva učinka: izravna inhibicija a-motoneurona na razini neuromuskularne sinapse i inhibicija g-motoneuron kolinergičke sinapse na intrafuzijskim vlaknima. Klinički se to očituje u izraženom opuštanju ubrizganih mišića i značajnom smanjenju boli u njima. Kada intradermalna injekcija razvije blokadu postganglionskih simpatičkih živaca tijekom 6-8 mjeseci i prestaje znojenje.
Kada se primjenjuje lokalno u terapijskim dozama, botulinum toksin ne prodire u krvno-moždanu barijeru i ne uzrokuje značajne sistemske učinke..
Čini se da postoji minimalan presinaptički napad i obrnuti prijenos aksona s mjesta njegova uvođenja, što može poslužiti kao osnova za manifestaciju udaljenih učinaka lijeka. Proces presinaptičkog cijepanja transportnih proteina botulinum toksinom je nepovratan i traje u prosjeku 30-60 minuta, tako da je specifični botulinum antitoxin djelotvoran samo jedan sat nakon što je toksin primijenjen na ciljne organe..
Unatoč činjenici da se stanični učinci razvijaju vrlo brzo i nepovratno, klinički učinak relaksacije mišića nakon ubrizgavanja počinje se manifestirati nakon nekoliko dana: u malim mišićima lica, grkljana, četkice - u 2-7 dana, u velikim mišićima vrata, udova i trupa - u 7-14 dana, u koži i egzokrinim žlijezdama - u 1-5 dana. Međutim, postoje opažanja kako trenutačnog početka učinka tako i odgođenog 3-4 tjedna. 1-2 mjeseca nakon injekcije započinje proces rasta novih živčanih terminala iz aksona, gdje je transport acetilholina prethodno blokiran, s formiranjem novih funkcionalno aktivnih neuromuskularnih sinapsi (tzv. Klijanje), što u konačnici dovodi do obnavljanja mišićnih kontrakcija nakon 3- 6 mjeseci nakon injekcije, ali ponekad učinak traje do 1 godine ili više (slika 2).
Histološke studije su pokazale da čak i nakon 30 ponavljanih injekcija u isti mišić (kod liječenja, na primjer, fokalnih distonija), ne dolazi do ireverzibilne denervacije i atrofije..
Botulinum toksin tipa A (BTA) blokira SNAP-25, najaktivniji transportni protein. Sva periferna sinaptička transmisija u tijelu provodi se uz sudjelovanje transportnih proteina, tako da botulinum toksin može djelovati gdje god rade transportni proteini - u mišićnom tkivu, u egzokrinim žlijezdama, u receptorima za bol.
Prema tome, klinički opseg botulinum toksina (lijekovi Dysport, Botox) mogu uključivati 4 skupine različitih sindroma:
1 - hiperaktivnost prugastih mišića (strabizam, hemifacijalni spazam, blefarospazam, spastički tortikolis i druge fokalne distonije, spastičnost, cerebralna paraliza, rigidnost, hiperfunkcionalne bore, tremor, tikovi itd.);
2 - hiperaktivnost mišića sfinktera (cardia achalasia, poremećaji mokrenja - detrusor-sfinkter dysynergy, spastična konstipacija, hemoroidi i rektalne pukotine, vaginizam);
3 - hiperfunkcija egzokrinih žlijezda (hiperhidroza, hipersalivacija, suzenje);
4 - bolni sindromi (miofascijalni i mišićno-tonički sindromi, tenzijska glavobolja, migrena, bol lica).
Iznimno je važno razviti načine za poboljšanje i produljenje učinka injekcije, jer česte ponavljane injekcije mogu dovesti do stvaranja antitijela, a također značajno povećati troškove liječenja..
Otkriveno je da se trajniji i potpuniji učinci toksina manifestiraju s maksimalnom kontrakcijom mišića, s dovoljnom unutarstaničnom koncentracijom kalcijevih iona (i, možda, kalija), kada su izloženi niskim temperaturama. Stoga se tijekom pripreme za terapeutsku injekciju (tijekom 2 tjedna) pacijentu preporučuje uzimanje dodataka kalcija i kalija s vitaminom D, neposredno prije ubrizgavanja i odmah nakon toga - za hlađenje područja ubrizgavanja, kao i za intenzivno naprezanje mišića za injiciranje 15-30 minuta nakon postupci.
Fiziološki i klinički učinci botulinum toksina A
Do danas su se prikupili dokazi koji ukazuju da su učinci BTA u liječenju fokalne distonije i drugih neuroloških poremećaja mnogo složeniji i širi od privremene lokalne jedinice za držanje u terminalima a-motoneurona. Očigledno, postoji blokada i intrafuzijskih i extrafuzijskih vlakana, koja mogu objasniti šire područje djelovanja lijeka nakon lokalne primjene. Također se pretpostavlja učinak toksina na terminale osjetljivih vlakana različitih modaliteta. Posebice, to može objasniti brzi analgetski učinak BTA injekcije. Zbog deaferentacijskog mehanizma receptora mišićnog vretena i drugih tipova osjetljivih sustava, BTA može imati neizravne učinke na odlazeće odjele CNS-a. Ispitivanje motoričkog potencijala pokazalo je smanjenje latentnih razdoblja njegovih komponenti, smanjenje aktivacije parijetalne korteksa i kaudalnog dodatnog motornog područja tijekom PET-a, promjena recipročne inhibicije na razini kralježnične moždine u bolesnika s distonijom ruke, pojedinačne komponente stabljike trigeminalnog i slušno evociranog potencijala.
Središnji mehanizmi djelovanja BTA ispitani su u liječenju bolesnika s kranijalnom distonijom (CD) i cervikalnom distonijom (CD). U 25% slučajeva otkriven je udaljeni učinak: nakon ubrizgavanja lijeka u mišiće jednog područja, bolesnici s multifokalnom distonijom pokazali su smanjenje distonih poremećaja u drugim područjima. Taj se učinak ne može objasniti difuzijom lijeka u susjedne mišićne skupine, jer se taj učinak može očitovati u redukciji distonije u udaljenim mišićima (na primjer, smanjenje manifestacija spazma pisanja u liječenju CD-a i CD-a). U istraživanju abdominalnih refleksa pokazano je značajno smanjenje interneuronske hiperaktivnosti karakteristične za distoniju, iako nije dostiglo normalne razine nakon prve injekcije. Smanjenje podražljivosti spinalnih interneurona može ukazivati na učinak BTA na neuronske sustave središnjeg živčanog sustava kroz smanjenje aferentnog protoka u leđnu moždinu. Takav posredovani učinak botulinum toksina na interneurone matičnih stanica i kralježnice može biti jedno od najvjerojatnijih objašnjenja za udaljene učinke uočene u terapijskoj praksi. Jasno je da je mehanizam djelovanja botulinum toksina širi od samo lokalnog učinka relaksacije mišića. Kliničke remisije tijekom distonije, često uzrokovane injekcijama lijeka, također su moguće zbog činjenice da deaferentacija receptora mišićnog vretena uzrokovana ovim lijekom može dovesti do restrukturiranja neurodinamičkog supstrata distonije. To nam omogućuje da BTA smatramo sredstvom ne samo simptomatskog, već i patogenetskog liječenja distonije. Utjecaj BTA na aferentne mehanizme potvrđuje i dinamika bolnih manifestacija: bol nestaje prije nego se manifestira puni učinak relaksacije mišića..
Tijekom razgovora s pacijentom i / ili njegovom rodbinom potrebno je objasniti mehanizam djelovanja i učinak lijeka na glavne simptome bolesti. Vrlo je važno postaviti realne ciljeve planirane injekcije, koja za svaki nosološki oblik može biti različita: smanjenje grčenja i boli, povećanje volumena pokreta, poboljšanje kvalitete života, povećanje društvene aktivnosti, samoposluživanje, estetski učinak, itd..
Ne treba podržavati iluzorni san o “magičnom” lijeku nakon jedne injekcije skupog lijeka. Naprotiv, u slučajevima kada su potrebne ponavljane injekcije (a to je većina slučajeva), o tom pitanju treba unaprijed raspraviti s pacijentom. Važno je upozoriti na očekivane (predviđene) privremene nuspojave, koje nisu toliko povezane sa samom procedurom, koliko s osobitostima djelovanja lijeka u određenom nozološkom obliku. Zatim, ako se pojave nuspojave, pacijent će ih lakše prenijeti..
Važnost rada s pacijentom kada se koriste injekcije botulinum toksina
Prije liječenja, pacijent bi trebao biti upoznat s protokolom o informiranom pristanku i ispuniti ga, raspravljajući o nejasnim odredbama s liječnikom. Ovaj neophodni etički postupak pruža dodatna jamstva za uspjeh liječenja. Kad god je to moguće, potrebno je izvršiti snimanje ili fotografiranje pacijentovog izvornog stanja, a zatim ponoviti tijekom dinamičkog pregleda nakon injekcije. To je dokumentarni dokaz o učinkovitosti liječenja, posebno važnom za one pacijente koji podcjenjuju njegove rezultate. Osim toga, video analiza pomaže planiranju mišićne selekcije pacijenta za sljedeće injekcije..
Prostor u kojem se vrši injekcija mora biti dobro osvijetljen, topao, prostran, tako da možete vidjeti pacijenta u punom rastu, svlačiti se i procijeniti prirodu motoričkih funkcija u procesu hodanja. Poželjno je da pacijent ili njegova rodbina promatraju postupak pripreme otopine lijeka i njegovog doziranja u štrcaljku. Trebalo bi pozdraviti ako pacijenti razgovaraju s liječnikom o planu liječenja, pa čak io izboru mišića za ubrizgavanje. Anestezija za intramuskularnu injekciju u pravilu nije potrebna čak ni za djecu. Površinska anestezija s lidokainskim sprejom ili "EMLA" gelom izvodi se prije intrakutane primjene lijeka u liječenju hiperhidroze.
Primarna neučinkovitost je izuzetno rijetka - manje od 0,1% nakon prve injekcije. Uvijek je vrlo teško donijeti zaključak o primarnoj otpornosti na lijek, jer ne postoje objektivne metode koje apsolutno potvrđuju činjenicu neosjetljivosti na lijek. Ako ponovljena injekcija (2 mjeseca nakon prve) u istoj dozi i na istim točkama nema učinak (objektivno i subjektivno), vjerojatno će se donijeti zaključak o primarnoj otpornosti.
Sekundarna otpornost (koja se javlja nakon ponovljenih injekcija lijeka i nastaje pojavom neutralizirajućih antitijela na BTA) može biti potpuna i djelomična, objektivna i subjektivna, trajna i privremena. Uloga antitijela je manje od 10% od ukupnog broja uzroka terapeutskih neuspjeha. Češće je razlog nezadovoljavajućeg rezultata injekcije nedovoljna doza lijeka ili netočan odabir mišića za injekciju..
Botulinum toksin u estetskoj neurologiji
Injekcije preparata botulinum toksina za privremeno uklanjanje bora na licu sada su vrlo čest estetski postupak. Međutim, uz svu jednostavnost i očiglednost estetskog rezultata, postupak injekcije botulinum toksina uvijek utječe na živčani sustav, od perifernog živčanog terminala do njegovih središnjih dijelova, stoga intervencija u živčanom sustavu zahtijeva od estetista i dodatnu odgovornost i dodatno neurološko znanje. Ovo kritično područje estetske medicine je potpuno estetska neurologija..
U estetskoj medicini botulinum toksin najčešće se koristi za korekciju bora na licu zbog hiperaktivnosti mišića lica. Glavna funkcija mišića lica je neverbalna komunikacija, prijenos ljudskih emocija, ili, obrnuto, pokušaj da ih se sakrije uz pomoć svjesnog obuzdavanja pokreta lica. Kod djece i mladih, kožni nabori povezani s pokretima oponašanja mišića kada se smiju, plaču, tugu, pažnju, ljutnju i druge emocije, ispravljaju se odmah nakon završetka kontrakcije odgovarajućih mišića. U odraslih, u onim područjima gdje su bore najčešće, formiraju se bore koje imaju individualni uzorak za svaku osobu. Osim kontrakcija mišića, čimbenici kao što su djelovanje gravitacije, vanjsko okruženje, insolacija, stanje potkožnog vezivnog tkiva, ravnoteža vode i soli, prehrambeni čimbenici, kao i profesionalna aktivnost, mentalne značajke i još mnogo toga, utječu na stupanj formiranja bora..
Mimički mišići gornje polovice lica, koji imaju veliki "terapijski prozor", područja su optimalne korekcije botulinum toksinom. Tipične bore u ovoj zoni su horizontalne bore na čelu, okomite bore na nosu ("bore ljutnje") i radijalne bore oko očiju ("vrane noge"). Donja polovica lica ima niži terapijski prozor za botulinum toksin u odnosu na gornju polovicu lica, stoga je korekcija mimičkih nabora donje polovice lica često povezana s rizikom od neželjene slabosti mišića, oslabljenog osmijeha i artikulacije, au praksi je mnogo rjeđa od korekcije gornje polovice lica..
Procjena pojedinosti povijesti i neurološkog statusa je nužan i važan korak prije postupka injekcije botulinum toksina, budući da mimičke bore mogu odražavati poremećaje periferne i središnje inervacije mišića lica. Na pregledu se često pronalazi asimetrija lica, tako da se može odlučiti je li izvorna, fiziološka ili stečena kao posljedica ozljeda, operacija, oštećenja facijalnog živca tijekom manipulacije lica, neuropatije facijalnog živca, herpes lezija i drugih uzroka, potrebno detaljno proučiti povijest. i provjeriti snagu mimičkih mišića i simetriju njihovog smanjenja tijekom izvođenja standardnih mimičkih uzoraka.
Neuropatija facijalnog živca (NLN) je prilično česta bolest. Glavni uzroci oštećenja facijalnog živca su infektivno-alergijski, kompresijsko-ishemijski, traumatični. Trenutno se povećao broj bolesnika s lezijama facijalnog živca zbog povećanja broja kućnih i strijelnih ozljeda, onkoloških bolesti, patologije parotidne slinovnice i komplikacija nakon plastičnih i rekonstruktivnih operacija te kozmetičkih manipulacija. NLN karakterizira gubitak dobrovoljnih i nevoljnih pokreta mišića lica, gubitak refleksa, atonija mišića i degenerativne atrofije mišića. Vani se to manifestira asimetrijom lica, koje se može pojaviti ne samo tijekom izraza lica, već i kod mirovanja. Bolesnici imaju ozbiljne tjelesne, funkcionalne poremećaje koji smanjuju kvalitetu života. Poremećena estetska percepcija lica, koja dovodi do psihološke traume, neprilagođenosti u društvu.
Liječenje NLN provodi se ovisno o etiologiji, težini, trajanju, i konzervativno i kirurški. No, čak i uz uspješan rezultat liječenja, teško je postići potpunu obnovu funkcije mišića lica, a asimetrija lica može ostati. Prema našim podacima iz kliničke studije i elektroneuromiografije (ENMG), pati ne samo zahvaćena strana lica, već i zdrava osoba. U paretičnim mišićima nastaju kontrakture i sinkineze; na zdravoj strani, hipertoničnost mišića lica, otežavajuća asimetrija. Stoga je potrebno ispraviti otkrivene povrede i na zahvaćenoj i na zdravoj strani..
Botulinum toksin se ubrizgava u hipertonične mišiće zdrave strane iu zone kontrakture i sinkineze na zahvaćenoj strani..
Jedno od važnih područja estetske neuroznanosti je liječenje znojenja. Prema statistikama, hiperhidroza se javlja kod muškaraca 1,5 puta češće nego kod žena. Jer uzroci hiperhidroze su podijeljeni na primarne (tzv. Esencijalne) i sekundarne (u usporedbi s drugim bolestima). Prevalencija hiperhidroze može biti generalizirana i lokalna. Esencijalna hiperhidroza je najčešći oblik poremećaja znojenja, lokalizirana hiperhidroza u pazuhima, dlanovima i stopalima je češća. U bolesnika s esencijalnom hiperhidrozom primijećeno je i povećanje broja znojnih žlijezda i povećanje odgovora na normalne, pa i beznačajne stimulanse. U pravilu se esencijalna hiperhidroza očituje iz djetinjstva, dramatično se povećavajući tijekom puberteta..
Prije postavljanja dijagnoze esencijalne (primarne) hiperhidroze potrebno je isključiti niz neuroloških, endokrinih i somatskih bolesti koje uzrokuju sekundarnu hiperhidrozu. Posljednjih godina najpopularnija metoda liječenja lokalne hiperhidroze u svijetu bila je intrakutana primjena botulinum toksina. Nakon liječenja, kompenzacijska hiperhidroza se nikada ne događa. Botulinum toksin može se koristiti za liječenje svih tipova lokalne hiperhidroze, primarne i sekundarne, uključujući takve rijetke oblike kao što su lice, glava i ingvinalna hiperhidroza..
Važan smjer estetske neuroznanosti je analiza uzroka nuspojava i nuspojava. Priroda nuspojava može biti različita, često nuspojave pokazuju postojeću latentnu patologiju, osobito asimetrija utjecaja može otkriti patologiju facijalnog živca, a glavobolja može ukazivati na uključenost trigeminalnog živčanog sustava ili kompenzacijsku napetost okcipitalnih mišića. U svim slučajevima pojave nuspojava, prvi korak bi trebao biti identifikacija dijagnostički značajnih nuspojava i daljnje neurološko ispitivanje, a zatim korekcija, ako je moguće, estetskih nedostataka..
Neodgovarajući ili asimetrični učinak ubrizgavanja, čak iu slučajevima pravilne primjene i pravilno izračunate doze, može biti povezan s brojnim okolnostima: asimetrija strukture mišića, slabo vezivno tkivo, stanje nakon operacija, endokrini i metabolički poremećaji, faza menstrualnog ciklusa (nije poželjno ubrizgavati injekcije menstruacija), itd. Stoga, pravilo treba biti želja da se postigne ne maksimalno moguće, već optimalan estetski učinak.
Stoga, u estetskoj neurologiji, dijagnostički smjer postaje prioritet, što kozmetologu u ranoj fazi omogućuje da posumnja na mogući neurološki poremećaj i pravovremeno poduzme mjere. U tom smislu injekcija botulinum toksina nije samo dokazano i pouzdano terapeutsko i estetsko sredstvo, već i važna dijagnostička metoda..
Članak je tiskan u skraćenici..
Na temelju rmj.ru
nudi majstorski tečaj Olge Ratmirovne Orlova o postupku injekcije botulinum toksina - za žene i muškarce, koju je predstavila na XIV..